InuYasha, un hanyo mi-démon mi-humain, attaque le village où la perle de Shikon se trouve et la vole. La perle de Shikon lui permettrait de devenir un démon à part entière. Pendant ce temps là, la prêtresse Kikyô est attaquée et gravement blessée par Naraku, qui s’est déguisé en InuYasha. La prêtresse Kikyô croit alors qu'Inu-Yasha l’a trahie en lui tendant un piège. Lorsqu’elle croise le vrai InuYasha dans la forêt, elle jette un sort puissant à l’aide d’une flèche et le scelle à un arbre pour l’éternité. Kikyô meurt peu après suite à ses blessures. Avant de mourir, elle exprime sa dernière volonté à sa petite sœur Kaede, celle d’être incinérée avec la perle de Shikon pour que plus personne ne puisse l’utiliser à des fins dangereuses.

Cinq cent ans plus tard, Kagome, jeune japonaise de l'époque contemporaine, tombe dans le puits du temple où elle habite et peut ainsi traverser les époques. Elle arrive dans le village cinquante ans après la tentative de vol de la perle , et sa ressemblance avec Kikyô n’échappe pas à la nouvelle prêtresse, Kaede, qui n’est autre que la sœur de Kikyô. Attaquée par un mononoké (esprit vengeur), Kagome libère Inu-Yasha de son sort en faisant disparaître la flèche ensorcelée qui le maintenait dans un état léthargique. Il s’avère que Kagome porte en elle la perle de Shikon. Mais elle détruit la perle malencontreusement, et les fragments s’éparpillent dans le monde. Inu-Yasha et Kagome unissent alors leurs efforts pour les retrouver.

Yukimura Chizuru est la fille d'un docteur qui travaille à Edo, Yukimura Kôdô. Un jour, le père part d'Edo, sans sa fille, afin de travailler en tant que médecin volontaire à Kyoto. N'ayant plus de nouvelles depuis un mois, elle décide de se déguiser en garçon et d'aller à Kyoto. La-bas, pendant la nuit, elle se fait attaquer par des voleurs, ensuite tués par des Onis (démons) étranges. Ceux-ci attaquent Chizuru. Par la suite, elle est sauvée par trois personnes appartenant au Shinsengumi, une force de police spéciale composée seulement d'hommes. Elle se fait enlever, bâillonner et attacher par Okita Sōji la séquestrant dans une chambre du Shisengumi, ils menacent de la tuer, croyant que Chizuru est un garçon. Elle donne vite son identité et il se trouve qu'ils recherchent la même personne. Ils décident donc de la protéger et de l'aider à retrouver son père. Elle se liera par la suite d'amitié avec eux bien que leur relation ait mal commencé

Ran Kotobuki est une gal. Bref, c'est une jeune japonaise très branchée sur la mode. Ses parents sont policiers, ses ancêtres l'étaient et son frère aussi, mais Ran s'en fiche. Ce qui l'intéresse, elle, c'est de s'amuser. Elle passe donc ses journées dans le quartier très tendance de Shibuya à Tokyo avec ses copines Aya et Miyû. Avec elles, il lui arrive toutes sortes d'aventures amusantes et légères en ville.

Tohru Honda est une lycéenne de 16 ans qui vit seule sous une tente après la mort de sa mère. Sans le savoir, elle s’est installée sur la propriété de la famille Sôma. Lorsqu’un garçon de sa classe, Yuki Sôma, découvre par hasard qu’elle habite sous une tente, il lui propose de loger chez lui en échange de tâches ménagères. Tohru accepte et commence alors à vivre avec Yuki, Kyô et Shigure Sôma. Très vite, elle apprend le secret de la famille : 13 de ses membres sont victimes d’une malédiction. Ces personnes se transforment en l’un des douze animaux du zodiaque chinois, plus le chat, lorsqu’une personne du sexe opposé les enlace ou lorsqu’ils se sentent gênés, ou encore faibles. Ils redeviennent humains quelques minutes plus tard (la durée de la transformation peut varier), mais réapparaissent complètement nus (ce qui peut s’avérer bien gênant).